Sergant spinaline raumenų atrofija (SRA) nyksta nugaros smegenų motoriniai neuronai. Ligai progresuojant silpsta raumenys, vėliau trinka kvėpavimas, rijimas ir didžioji dalis vaikų nesulaukia antrojo gimtadienio. Norint gyventi, SRA sergantiems asmenims reikia visą gyvenimą vartoti vaistus arba leistis injekcijas. Tačiau vienas berniukas ir viena mergaitė Lietuvoje jau turės kitokią vaikystę – jiems pritaikyta brangiausiu vaistu vadinama genų terapija, kuri suleidžiama per vieną kartą.
2023 m. balandį plačiai nuskambėjo žinia, kad tuomet beveik dvejų metukų Milanai Patenko, kuri serga įgimta reta liga – spinaline raumenų atrofija, – pirmą kartą buvo sulašintas genų terapijos vaistas. Tai buvo itin svarbus žingsnis ir ilgai laukta inovacija medikų ir mokslininkų bendruomenėje.
Nors konkretaus mažylei skirto vaisto kaina yra konfidenciali, remiantis viešai prieinama informacija, pasaulyje jis kainuoja 1,2–2,1 mln. JAV dolerių. Tuomet pinigai gydymui buvo surinkti tėvams įkūrus Milanos Patenko paramos fondą.
Remiantis viešai prieinama informacija, pasaulyje jis kainuoja 1,2–2,1 mln. JAV dolerių.
Šių metų liepą pasirodė dar viena naujiena – genų terapijos sulaukė antras ta pačia liga sergantis vaikas – beveik šešių mėnesių berniukas. Jis tapo pirmuoju, kuriam šis gydymas finansuotas valstybės lėšomis.
„Smagu dėl pažangos, nes ilgą laiką apie genų terapiją girdėdavome tik kaip apie klinikinių tyrimų metu taikomą gydymą ir buvo sunku įsivaizduoti, ar kada nors ją skirsime savo praktikoje“, – džiaugiasi abu vaikus gydanti Kauno klinikų vaikų neurologė Milda Dambrauskienė.
„Labai džiugu, kad ledai pramušti. Einame tuo keliu, kuriuo keliauja ir visas pasaulis, t. y. tų modernių gydymo metodų, kurių iki šiol nebuvo, taikymas asmenims, kurie serga sunkiomis genetinėmis ligomis“, – priduria Santaros klinikų Medicinos genetikos centro vadovas Algirdas Utkus.
STRAIPSNIS TRUMPAI
- 2025 m. liepą genų terapijos Lietuvoje sulaukė antras reta įgimta liga - spinaline raumenų atrofija, sergantis vaikas.
- Genų terapijos vaistas sulašinamas per vieną kartą, kai kitus preparatus pacientai turi vartoti visą gyvenimą.
- Liepą gydytas berniukas tapo pirmuoju kuriam genų terapija finansuota valstybės lėšomis. Kaip vienkartinė terapija – tai brangiausias kompensuotas vaistas Lietuvoje.
- Europoje šiandien prieinama 15 genų terapijos preparatų.
- Į priekį dideliais žingsniais šuoliuoja ir genų redagavimas, kuriam pasitelkiamos vadinamosios genų žirklės. 2024 m. Europoje buvo patvirtintas pirmasis vaistas.
Kaip veikia genų terapija?
Genų terapija – tai gydymo būdas, taikomas genetinėmis ir kai kuriomis onkologinėmis ligomis sergantiems asmenims. Jos tikslas – atkurti sutrikusią ląstelių funkciją, ją užslopinti arba suteikti ląstelėms naujų gebėjimų. Tam į ląsteles turi patekti tinkamai veikianti reikiamo geno kopija.
Tai galima padaryti dviem būdais:
- ex vivo (už organizmo ribų), kai iš žmogaus paimamos tam tikros ląstelės, jos laboratorijoje pakeičiamos ir grąžinamos atgal į organizmą;
- in vivo, kai vaistas su tinkamai veikiančiu genu suleidžiamas tiesiai į žmogaus organizmą.
Lietuvoje dviem mažiesiems pacientams buvo taikytas pastarasis metodas. „Sergant genetine liga, yra kokio nors geno funkcijos sutrikimas dėl, pavyzdžiui, geno mutacijos. (...) Pasitelkiant genų terapiją, į žmogaus organizmą yra įterpiama genetinė medžiaga, kitaip sakant, visiškai sveikas, normaliai funkcionuojantis genas arba šiek tiek pakeistas [genas]“, – pasakoja A. Utkus.
Genui įvesti įprastai yra pasitelkiami nekenksmingais paversti virusai – jie nebegali sukelti ligos, tačiau naudojami tarsi lagaminai, į kuriuos yra supakuojamas genas.
Kalbant konkrečiai apie spinalinę raumenų atrofiją, ją lemia genetinis defektas SMN1 gene, kuris atsakingas už SMN baltymo gamybą.
„Būtent dėl šio baltymo stokos, jei laiku nepradedame gydymo, nyksta motoriniai neuronai, atsakingi už impulso perdavimą iš smegenų į raumenis“, – pasakoja M. Dambrauskienė.
Žinant SMN1 geno struktūrą, laboratorijoje galima atkurti normaliai funkcionuojantį geną, kuris įsodinamas į virusą ir suleidžiamas žmogui, sako A. Utkus.
„Vaistas koreguoja pagrindinę ligos priežastį – į motorinį neuroną „atneša“ reikalingą geną, pagal kurį pradedamas gaminti trūkstamas SMN baltymas. (...) Virusas padeda genui pasiekti pagrindinį taikinį – nugaros smegenyse esančius motorinius neuronus. Ten susidaro atskira genetinė struktūra ląstelėje – episoma, kuri koduoja visavertį SMN baltymą ir taip išsaugomi motoriniai neuronai“, – paaiškina neurologė M. Dambrauskienė.
Užtenka vienos dozės
M. Dambrauskienė pasakoja, kad pats genų terapijos suleidimas yra palyginti paprastas.
„Vaistas per valandą sulašinamas į veną ir toliau stebima paciento būklė, kartojami kraujo tyrimai, nes žinoma, kad daugumai vaikų sureaguoja tam tikri kraujo rodikliai, taip pat daugeliui pasireiškia karščiavimas, pykinimas, vėmimas“, – sako gydytoja ir priduria, kad siekiant sumažinti šalutinius reiškinius įprastai skiriamas apsauginis gydymas hormonais, kuriuos gali tekti vartoti keletą mėnesių.
Genų terapijos ypatybė – užtenka vienos dozės, o nuo kitų vaistų – periodiškai į stuburo kanalą leidžiamų arba kasdien geriamo tirpalo ar tablečių – pacientas tampa priklausomas visą gyvenimą.
Nėra abejonių, kad vienkartinė vaisto infuzija yra gerokai patogesnė – suleidi ir nebereikia vartoti vaistų visą gyvenimą.
M. Dambrauskienė
„Tarp šiuo metu pasaulyje registruotų trijų preparatų [geriamųjų vaistų, injekcijų ir genų terapijos] nėra nustatyta esminių efektyvumo skirtumų. Tačiau nėra abejonių, kad vienkartinė vaisto infuzija yra gerokai patogesnė – suleidi ir nebereikia vartoti vaistų visą gyvenimą“, – sako M. Dambrauskienė.
Kaip jaučiasi Lietuvoje gydyti vaikai
Gydytojos teigimu, mažasis pacientas, kuriam genų terapijos vaistas buvo skirtas 2025 m. liepą, po 2 savaičių buvo išleistas iš ligoninės, tačiau jis bus reguliariais intervalais stebimas artimiausius trejus metus.
„Pirmaisiais mėnesiais išsamūs kraujo tyrimai bus atliekami kas savaitę, vėliau – kas dvi, kas mėnesį ir t. t. Stebime, kaip reaguoja vaiko kepenys, kaulų čiulpai, širdies raumuo – tie organai, kuriuos gali paveikti vaisto sudėtyje esantis virusas. Nors pats AAV-9 virusas (į kurį supakuotas genas – LRT) ligos nesukelia, bet organizmas į jį gali reaguoti gana audringai.“
Kaip vienkartinė terapija – tai kol kas brangiausias kompensuotas vaistas Lietuvoje.
M. Dambrauskienė
Kalbėdama apie Milaną, kuri buvo gydyta prieš 2 metus, M. Dambrauskienė džiaugiasi, kad jos ligos progresavimas yra sustabdytas: „Motorinės funkcijos stiprėja, ji vis savarankiškesnė, pati juda vežimėliu, gali ilgai sėdėti be atramos ir lavinti rankų funkciją.“
Visgi gydytoja sako, kad kol kas mergaitei vis tiek reikalinga pagalbinė ventiliacija miego metu ir ji toliau maitinama pro specialų vamzdelį tiesiai į skrandį, nes kvėpavimo ir rijimo funkcijos gerėja nežymiai. „Tai daugiau susiję su tuo, kad liga Milanai buvo diagnozuota simptominėje stadijoje ir ji pirmą vaistą gavo būdama keturių mėnesių, kai liga jau buvo pažengusi“, – pabrėžia mergaitę gydanti neurologė.
„Turime būti greitesni už ligą“
M. Dambrauskienė sako, kad spinalinė raumenų atrofija diagnozuojama vienam iš 10 tūkstančių naujagimių: „Tai Lietuvoje galime tikėtis dviejų atvejų per metus.“
„Ligai progresuojant silpsta kojų, rankų raumenys, vėliau trinka kvėpavimas, rijimas ir didžioji dalis vaikų nesulaukia antrojo gimtadienio“, – pasakoja gydytoja.
Anot pašnekovės, vaikai, kuriems liga diagnozuojama anksti ir kurie iškart gauna gydymą – vaistus ar genų terapiją, turi didelę tikimybę augti sveiki.
„Lietuvoje patys pirmieji vaikai, sergantys spinaline raumenų atrofija, gydymą [vaistais] gavo 2018 metais – dauguma jų dabar jau paaugliai arba suaugę, kurie sėkmingai mokosi, studijuoja, dirba, kuria savarankiškus gyvenimus“, – sako M. Dambrauskienė.
Visgi pašnekovė pripažįsta – tarp 45 Kauno klinikose gydomų vaikų ir suaugusiųjų, sergančių SRA, didžioji dalis yra tokių, kurie turi didesnę ar mažesnę negalią. Pagrindinė priežastis – per vėlai skirtas gydymas.
„Norėdami išvengti sunkiausios ligos formos, turime būti greitesni už ligą“, – sako gydytoja ir džiaugiasi, kad nuo 2023 metų sausio pradėtas visuotinis naujagimių tikrinimas dėl SRA.
„Visi naujagimiai Lietuvoje dabar yra tikrinami dėl dvylikos ligų. Žinoma, ir dėl spinalinės raumenų atrofijos. Tai tokiu atveju, jeigu yra anksti nustatoma liga, tai ir gydymas pradedamas anksti. Ta spinalinė raumenų atrofija – pavyzdys, kad anksti diagnozavus atliekant visuotinę naujagimių patikrą, anksti pradedamas gydymas ir tikėtina, kad rezultatai bus žymiai geresni, negu taikant gydymą, kuris pradedamas vėliau“, – sako genetikas A. Utkus.
Būtent pagal visuotinę naujagimių patikros programą, dar nepasireiškus simptomams liga buvo nustatyta vos kelių dienų berniukui, kuriam šiais metais buvo skirta genų terapija.
Brangiausias kompensuotas vaistas Lietuvoje
Liepą gydyto berniuko atvejis ypatingas ne tik dėl to, kad jis buvo antrasis vaikas, gydytas genų terapija, bet ir dėl to, kad jam vaistas buvo kompensuotas valstybės.
M. Dambrauskienė sako, kad kaip vienkartinė terapija – tai kol kas brangiausias kompensuotas vaistas Lietuvoje. Tačiau, jos teigimu, svarbu turėti omenyje, kad retų genetinių ligų gydymas dažnai trunka visą gyvenimą, tad brangiai kainuoja ir kiti inovatyvūs gydymo būdai. „Skaičiuodami kainą, turėtume atsižvelgti ne tik į vienų metų preparato kainą, bet kiek kainuos ir visą gyvenimą trunkantis gydymas. Tuomet pamatytume, kad vienkartinė septynženklė suma atsiperka jau per kelerius metus.“
Turtingos, pažangios pasaulio šalys jau įsitikino ir suskaičiavo, kad pats ekonomiškiausias derinys – ligą diagnozuoti kuo anksčiau ir gydyti vienkartine genų terapijos infuzija.
M. Dambrauskienė
Anot gydytojos, pasaulyje dar yra šalių, kurios nekompensuoja genų terapijos, bet Europos Sąjungoje tokių liko tik dvi – Estija ir Malta. „Turtingos, pažangios pasaulio šalys jau įsitikino ir suskaičiavo, kad pats ekonomiškiausias derinys – ligą diagnozuoti kuo anksčiau ir gydyti vienkartine genų terapijos infuzija.“
M. Dambrauskienės teigimu, jausmai, galvojant apie tai, kad Lietuvoje jau taikomas toks inovatyvus gydymas, – dvejopi. Iš vienos pusės – „džiugu dėl ką tik gydyto kūdikio, kuriam viskas turėtų būti gerai“, tačiau, iš kitos pusės „apmaudu dėl kitų vaikų, kuriems spinalinė raumenų atrofija buvo diagnozuota anksčiau, bet dar negalėjome pritaikyti šio gydymo būdo, nors vaistas Europoje registruotas 2020 metais“.
„Jau sulaukiau reakcijų ir iš šeimų, kurių vaikams buvo pateiktos paraiškos dėl genų terapijos kompensavimo, bet tuo metu jos net nebuvo svarstytos. Kaip viename renginyje yra sakiusi pacientų organizacijos atstovė – su liga gali susitaikyti, jei nėra gydymo (...), tačiau sunkiausia susitaikyti su žmonių sprendimais – ką gydyti, ko negydyti, kokius vaistus kompensuoti arba ne“, – sako neurologė.
Visgi pašnekovė pažymi, kad Lietuvoje nuspręsta kompensuoti genų terapiją tik kūdikiams iki 6 mėnesių, tad ant medikų pečių užgulė didelė atsakomybė.
„Turime nedaug laiko ir visi procesai nuo įtarimo iki diagnozės turi įvykti sklandžiai. Gerai, jei vaikui liga nustatoma iškart po gimimo, atlikus tyrimus naujagimiui. Tačiau gali būti situacijų, kai spinalinę raumenų atrofiją diagnozuosime tik dviejų ar trijų mėnesių kūdikiui atsiradus simptomams, tuomet laiko turėsime dar mažiau ir gali būti, kad ne visada suspėsime“, – sako pašnekovė ir paaiškina, kad nors tiriami genų terapijos preparatai suaugusiesiems, šis gydymas išlieka efektyviausias ankstyvame amžiuje, nes tuomet liga dar nėra išvešėjusi.
„Kitas aspektas, kodėl gydymas genų terapija skiriamas patiems mažiausiems, – jiems mažesnė šalutinių reiškinių rizika, jie geriau toleruoja vaistą. Be to, mažesnė tikimybė, kad jie turės antikūnų prieš AAV-9 virusą, kuris „atneša“ virusą į organizmą. Jei vaikas turi antikūnų, tuomet šio vaisto skirti negalime“, – priduria gydytoja.
Kodėl tokia brangi?
Santaros klinikų Medicinos genetikos centro vadovas A. Utkus pozityviai vertina tai, kad Lietuvoje pradėta taikyti genų terapija, tačiau pabrėžia, kad neturėtume užmigti ant laurų.
„Aš pirmiausia norėčiau pasidžiaugti apskritai, kad pradėtas toks gydymo metodas, t. y. genų terapija. Nors pasaulyje jau yra anksčiau tas daroma, bet realiai reiktų žiūrėti į kiekvienos valstybės finansines galimybes. Jos, aišku, skiriasi. Tai tokiu atveju, be abejo, mums yra kur dar pasitempti“, – sako genetikas.
Tad kodėl genų terapija tokia brangi, kad vis dar sunkiai įkandama net ir valstybių mastu? Anot pašnekovo, tai lemia itin brangus vaisto kūrimo procesas: „Į kainą yra įskaičiuojamas visas tokio produkto kūrimo procesas. Tai nuo to, kas buvo pradėta eksperimento sąlygomis, įvairūs bandymai su gyvūnais, po to, žinoma, perkeliama į klinikinius tyrimus, bandymus su žmonėmis.“
Anot A. Utkaus, vaistas kuriamas itin ilgai – „tai nėra metai ar dveji, tai yra žymiai ilgesnis laikotarpis“, nes mokslininkai turi patikrinti, ar vaistas veiks ir nesukels šalutinių poveikių visuose bandymų lygmenyse.
„Tai, pavyzdžiui, ląstelių kultūros lygmeniu vaistas veikia puikiai. Kaip kad japonų mokslininkai paskelbė publikaciją apie tai, kad ląstelių kultūroje jie, pritaikydami genų redagavimą (genų žirkles), sugebėjo Dauno sindromo atveju išjungti tą papildomą dvidešimt pirmą chromosomą, kad ji neveiktų. Tai ląstelių kultūroje lyg tas veikia. Bet kaip bus toliau? Ar gyvūnų modelyje veiks? Ar galų gale, toliau pažengus, žmoguje veiks? Tai yra klausimas“, – pasakoja genetikas.
Nors, pašnekovo teigimu, visi vaistai pereina tuos pačius gamybos etapus, genų terapijos preparato sukūrimas yra žymiai sudėtingesnis nei paprasto farmacinio medikamento.
„Šiuo atveju yra dirbama su atskiru genu. Jį reikia koreguoti, žiūrėti, taisyti ir panašiai. Kita vertus, labai svarbu įsitikinti, kad sukūrus tokį produktą jisai nepridarytų daugiau žalos negu naudos“, – pabrėžia genetikas.
Genų terapija pasaulyje ir jos prieinamumas
1990 m. ketverių metų Ashanthi de Silva tapo pirmuoju žmogumi pasaulyje, kuriam buvo skirta genų terapija. Ji gimė su sunkia kombinuota imunodeficito liga (SCID). Dėl adenozino deaminazės (ADA) fermento trūkumo mergaitės imuninės sistemos T ląstelės žūdavo. Dėl to jos kūnas negalėjo kovoti su infekcijomis. Sintetinio ADA fermento injekcijos padėjo, bet tik laikinai. Todėl gydytojai nusprendė į jos kraujo ląsteles įvesti sveiką ADA geną. Dabar, būdama 35-erių, Ashanthi de Silva aktyviai dalyvauja retųjų ligų bendruomenės veikloje, skelbia Bostono vaikų ligoninė.
Nors genų terapijos vystymas pasaulyje neapsiėjo ir be nesėkmių, Ashanthi de Silva atvejis paskatino daugiau bandymų 1990-aisiais su SCID liga. O vėliau ir su daugeliu kitų susirgimų.
Remiantis Amerikos genų ir ląstelių terapijos draugijos (AGLTD) duomenimis, pirmąjį 2025 m. ketvirtį visame pasaulyje buvo patvirtintos 33 genų terapijos, 15 jų prieinama Europoje. Tačiau dar 2 154 terapijų (įskaitant genetiškai modifikuotų ląstelių) šiuo metu yra skirtingose vystymo stadijose.
A. Utkus sako, kad įprastai genų terapija yra skiriama genetinėmis ligomis sergantiems asmenims: „Tai – cistinė fibrozė, įvairūs tipai raumenų distrofijos, hemofilija ir taip toliau. Platus pritaikymas.“ Visgi ji vis dažniau pritaikoma ir gydant kai kuriuos onkologinius susirgimus. Tai rodo ir AGLTD duomenys – šiuo metu skirtingose vystymo stadijose yra daugiau priešvėžinių terapijų nei genetinių ligų gydymui skirtų vaistų.
Genų redagavimas
Greta genų terapijos dideliais žingsniais į priekį šuoliuoja ir genų redagavimas, kuriam pasitelkiamos vadinamosios genų žirklės (CRISPR-Cas9). Pastarąsias prieš 13 metų atrado Vilniaus universiteto profesoriaus Virginijaus Šikšnio vadovaujama mokslininkų komanda.
2024 m. Europos Sąjungoje buvo patvirtintas pirmasis genų žirklių terapijos vaistas, skirtas gydyti skausmingoms ir visą gyvenimą trunkančioms kraujo ligoms – pjautuvinei anemijai ir beta talasemijai. Be to, visame pasaulyje vyksta preklinikiniai (su gyvūnais) ir klinikiniai (su žmonėmis) tyrimai, siekiant pritaikyti genų žirkles ir kitoms ligoms.
Genų terapija yra dažnai painiojama su genų redagavimu. Tačiau nors abiem atvejais dirbama su žmogaus DNR, šie gydymo metodai skiriasi: atliekant genų terapiją, prie teksto tarsi pridedamas papildomas žodis, o genų redagavimo tikslas – paredaguoti pavienes raides tekste.
„Jeigu yra genų terapija, tai į organizmą yra įvedamas naujas, normaliai funkcionuojantis laboratorijoje sukurtas genas. Tuo tarpu genų redagavimo atveju yra keičiamas esamas genas – iškerpamas tiktai ten esantis pakitimas, bet pats genas visas yra nepakeičiamas“, – aiškina A. Utkus.
Anot genetiko, genų redagavimas, taikant CRISPR-Cas įrankį, yra tikslesnis nei genų terapija. Tačiau M. Dambrauskienė pastebi, kad dar reikia tyrimų, siekiant iki galo įvertinti genų žirklių saugumą.
„Dėl tikslumo ir efektyvumo lūkesčiai yra dideli, tačiau per didelį entuziazmą kol kas prislopina saugumo niuansai, nes visi šie gydymo būdai, kad ir kaip fantastiškai skambėtų, deja, susiję ir su didele rizika, tad turi būti gerai ištirti prieš įdiegiant į kasdienę praktiką“, – sako Kauno klinikų vaikų neurologė.
Sveikas žmogus suteikia grąžą valstybei
A. Utkaus teigimu, valstybės gerovė priklauso nuo žmonių sveikatos, o norint Lietuvoje sulaukti daugiau inovatyvių gydymo metodų, svarbu apie tai kalbėtis su politikais. Anot jo, gaunant reikiamą gydymą, gerėja visuomenės nuomonė apie valstybę. Be to, pasveikęs žmogus visuomet atiduoda ir tam tikrą grąžą.
„Aš manau, kad viskas labai priklauso nuo to, kaip mūsų politikai supranta ir ar jie nori, nes galimybių tikrai yra. Kaip matote, tie pavyzdžiai rodo, kad gydymo metodai gali būti taikomi Lietuvoje, nes specialistų, kurie galėtų skirti tokį gydymą, žiūrėti, kaip organizmas reaguoja į tokį gydymą ir panašiai, Lietuvoje yra. Tai tiktai belieka, kad valstybė palaikytų šią idėją ir skirtų reikiamą finansavimą“, – įsitikinęs prof. A. Utkus.
