Nutukimas siejamas su padidėjusia rizika susirgti keliolika skirtingų vėžio formų, taip pat su prastesnėmis prognozėmis ir išgyvenamumu. Per daugelį metų mokslininkai nustatė su nutukimu susijusius procesus, skatinančius navikų augimą, kaip antai medžiagų apykaitos pokyčiai ir lėtinis uždegimas, tačiau konkretesnė nutukimo ir vėžio sąveika taip ir nebuvo atskleista.
Naujame, su pelėmis atliktame tyrime Harvardo medicinos mokyklos (HMS) mokslininkai aptiko naują šios dėlionės detalę, kuri gali būti itin svarbi imuninei vėžio terapijai – dėl nutukimo vėžinės ląstelės laimi kovą dėl resursų, nurungdamos navikus naikinančias imunines ląsteles.
Leidinyje „Cell“ paskelbtos tyrimo išvados atskleidžia, kad itin riebus maisto racionas sumažina CD8 + T ląstelių – itin svarbių naviko viduje esančių imuninių ląstelių – kiekį organizme. Taip atsitinka dėl to, kad vėžinės ląstelės, reaguodamos į padidėjusį riebalų kiekį, perprogramuoja savo medžiagų apykaitą ir ima ryti daug energijos turinčias riebalų molekules, taip atimdamos energijos šaltinį iš T ląstelių ir paspartindamos naviko augimą.
„Perkėlę tą patį naviką į nutukusio ir nenutukusio individo organizmo terpę išsiaiškinome, kad vėžinės ląstelės, reaguodamos į daug riebalų turintį racioną, pakeičia savo medžiagų apykaitą, – sako HMS Blavatniko instituto ląstelių biologijos profesorė ir tyrimo bendraautorė Marcia Haigis. – Ši išvada rodo, kad terapija, kuri galėtų sėkmingai veikti vienoje terpėje, gali būti ne tokia veiksminga kitoje – šiuos dalykus reikia geriau suprasti, atsižvelgiant į nutukimo epidemiją mūsų visuomenėje.“
Tyrėjai nustatė, kad užblokavus šį su riebalais susijusį medžiagų apykaitos perprogramavimą, riebų maistą gaunančioms pelėms ženkliai sumažėjo navikų apimtys. Kadangi CD8+ T ląstelės yra pagrindinis imunoterapijoje naudojamas ginklas, aktyvinantis imuninę sistemą kovojant su vėžiu, tyrimo rezultatai suteikė peno mokslininkams, mąstantiems, kaip padaryti tokią terapiją dar veiksmingesnę.
„Vėžio imunoterapijos daro didžiulę įtaką pacientų gyvenimui, tačiau jos padeda ne visiems“, – sako HMS George`o Fabyano lyginamosios patologijos profesorė, Blavatniko instituto imunologijos katedros vedėja ir tyrimo bendraautorė Arlene Sharpe.
„Dabar mes žinome, kad tarp T ląstelių ir naviko ląstelių vyksta medžiagų apykaitos karas, kurio eiga nutukimo atveju skiriasi, – aiškina A. Sharpe. – Mūsų tyrimas pateikia šios sąveikos ištyrimo planą, kuris gali mums padėti pergalvoti vėžio imunoterapiją ir kombinuotą terapiją.“
Modeliuodami su pelėmis, M. Haigis, A. Sharpe ir jų kolegos ištyrė nutukimo poveikį įvairių formų vėžio, įskaitant kolorektalinį, krūties, plaučių vėžį ir melanomą, eigai. Pagrindinių tyrimo autorių Alison Ringel ir Jefte`o Drijverso vadovaujami mokslininkai dalį pelių šėrė įprastu, o dalį – riebiu maistu, dėl kurio joms padidėjo kūno svoris, atsirado kitų su nutukimu susijusių pokyčių. Tada jie ėmėsi analizuoti skirtingus ląstelių tipus ir molekules navikų viduje ir aplink juos – vadinamojoje naviko mikroaplinkoje.
Nutukėlio paradoksas
Mokslininkai nustatė, kad gyvūnams, gaunantiems riebų maistą, navikai auga kur kas greičiau, lyginant su tais, kurie yra šeriami įprastu maistu. Tačiau tai buvo stebima tik imunogeninio tipo vėžio, kuomet susidaro daug imuninių ląstelių, navikai lengviau atpažįstami imuninės sistemos ir dažniau iššaukia imuninį atsaką, atvejais.
Eksperimentai parodė, kad su mityba susiję naviko augimo skirtumai priklausė konkrečiai nuo CD8+ T ląstelių – imuninių ląstelių, galinčių atakuoti ir sunaikinti vėžines ląsteles, aktyvumo. Dieta neturėjo įtakos naviko augimo greičiui, jei pelėms eksperimento metu buvo pašalintos CD8+ T ląstelės.
Įdomu tai, kad itin riebus racionas sumažino CD8+ T ląstelių kiekį naviko mikroaplinkoje, bet ne visame organizme. Tos, kurios liko naviko aplinkoje, buvo stipriai pasilpusios – dalijosi lėčiau, pasižymėjo mažesniu aktyvumu. Tačiau atskirtos ir laboratorijos aplinkoje auginamos tos pačios ląstelės funkcionavo normaliai, o tai rodo, kad kažkas naviko aplinkoje trikdė šių ląstelių funkciją.
Mokslininkai taip pat susidūrė su akivaizdžiu paradoksu. Nutukusių gyvūnų naviko mikroaplinkoje buvo išeikvotos pagrindinės laisvosios riebalų rūgštys – svarbiausias ląstelių energijos šaltinis, nors visur kitur organizme jų buvo apstu, kaip kad ir galima tikėtis nutukimo atveju.
Šie atradimai paskatino mokslininkus parengti išsamų skirtingų tipų ląstelių medžiagų apykaitos profilių atlasą normalaus ir itin riebaus raciono atvejais.
Analizės parodė, kad vėžinės ląstelės prisitaikė, reaguodamos į riebalų kiekio pokyčius. Itin riebios dietos atveju vėžinės ląstelės sugebėjo perprogramuoti medžiagų apykaitą, padidindamos riebalų įsisavinimą ir panaudojimą, o CD8+ T ląstelės to padaryti nesugebėjo. Dėl šios priežasties naviko mikroaplinkoje galiausiai neliko tam tikrų riebalų rūgščių ir T ląstelės neteko pagrindinio energijos šaltinio.
„Paradoksalus riebalų rūgščių išeikvojimas – viena iš labiausiai nustebinusių šio tyrimo išvadų. Mums tai tikrai buvo netikėta ir pasitarnavo kaip akstinas tolesniems tyrimams, – sako M. Haigis laboratorijos mokslinė bendradarbė A. Ringel. – Tai, kad nutukimas ir medžiagų apykaita organizme gali turėti įtakos tam, kaip įvairių navikų ląstelės naudoja energijos išteklius, buvo netikėtas atradimas, o mūsų sudėliotas medžiagų apykaitos atlasas leidžia išskaidyti ir geriau suprasti šiuos procesus.“
Karštas ir šaltas
Taikydami kelis skirtingus metodus, įskaitant ląstelės genų ekspresijos analizę, plataus masto baltymų tyrimus ir didelės skiriamosios gebos atvaizdavimą, mokslininkai nustatė daugybę su maistu susijusių pokyčių naviko mikroaplinkoje esančių vėžinių ir imuninių ląstelių medžiagų apykaitoje.
Ypač įdomus pasirodė PHD3 – baltymas, kuris normaliose ląstelėse veikia kaip perteklinės riebalų apykaitos stabdis. Vėžinių ląstelių PHD3 ekspresija nutukimo atveju buvo žymiai silpnesnė, lyginant su normaliomis sąlygomis. Privertę naviko ląsteles stipriau ekspresuoti PHD3, mokslininkai nustatė, kad tai sumažino nutukusių pelių naviko galimybes įsisavinti riebalus. Be to, tai padėjo atkurti reikiamą pagrindinių laisvųjų riebalų rūgščių kiekį naviko mikroaplinkoje.
Padidėjusi PHD3 ekspresija iš esmės neutralizavo neigiamą daug riebalų turinčio maisto raciono poveikį navikų imuninių ląstelių funkcijai. Navikai, turintys aukštą PHD3, nutukusioms pelėms augo lėčiau nei navikai, kurių PHD3 yra mažas. Tai yra tiesioginė padidėjusio CD8+ T ląstelių aktyvumo išdava. Nutukusioms pelėms, neturinčioms CD8+ T ląstelių, PHD3 ekspresijos skirtumai naviko augimui įtakos neturėjo.
Tyrėjai taip pat išanalizavo žmogaus navikų duomenų bazes ir nustatė, kad maža PHD3 ekspresija buvo susijusi su imunologiškai „šaltais“ navikais, kuriuose aptinkamas mažesnis imuninių ląstelių skaičius. Ši asociacija, tyrimo autorių teigimu, rodo, kad naviko riebalų apykaita vaidina svarbų vaidmenį žmogaus ligos eigoje, o nutukimas sumažina priešnavikinį imunitetą daugelio vėžio formų atveju.
„CD8+ T ląstelės yra daugelio perspektyvių tikslinių vėžio terapijų, įskaitant vakcinas ir ląstelių terapijas, tokias kaip CAR-T, dėmesio centre, – teigia A. Sharpe. – Šiems metodams reikia, kad T ląstelės turėtų pakankamai energijos vėžinėms ląstelėms sunaikinti, tačiau tuo pačiu metu nenorime, kad navikai turėtų resursų augimui. Dabar turime itin išsamių duomenų ir galime ištirti šią dinamiką bei nustatyti mechanizmus, kurie neleidžia T ląstelėms veikti taip, kaip jos turėtų.“
Autorių teigimu, tyrimo rezultatai gali tapti puikiu pagrindu, siekiant geriau suprasti, kaip nutukimas veikia vėžį, ir kokią įtaką paciento medžiagų apykaita turi gydymo rezultatams. Nors dar anksti spręsti, ar PHD3 yra geriausias terapinis taikinys, tyrimo išvados atveria duris naujoms kovos su vėžiu strategijoms, susijusioms su jo medžiagų apykaitos silpnosiomis vietomis.
„Mes esame suinteresuoti nustatyti signalo perdavimo kelius, į kuriuos būtų galima sutelkti dėmesį, siekiant užkirsti kelią vėžio augimui ir sustiprinti imuninę priešnavikinę funkciją, – teigia M. Haigis. – Mūsų tyrimas leido sudaryti išsamų medžiagų apykaitos atlasą, skirtą nutukimui, naviko imunitetui ir imuninių bei naviko ląstelių sąveikai bei konkurencijai analizuoti. Tikriausiai šiuose procesuose dalyvauja ir daugybė kitų ląstelių, sąveikaujančių įvairiais būdais, kuriuos dar reikės ištirti.“
