Mokslas ir IT

2020.02.28 05:30

Oksforde dirbantis Lietuvos mokslininkas: nemandagu, bet vėžio paklausčiau, kaip jį nužudyti

Edinburgas, Niujorkas, Oksfordas – šio mokslininko karjeros stotelės. Straipsniai prestižiniuose leidiniuose, nauji DNR modifikacijų atradimai ir bandymai epigenetikos žinias pritaikyti kuriant naujas vėžio gydymo terapijas – šio mokslininko palikimas.

Nors apie Skirmanto Kriaučionio palikimą kalbėti dar tikrai per anksti, su prestižiniame Oksfordo universitete dirbančiu lietuviu susitinku Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centre.

Konferencijos „The COINS 2020“ metu jis skaitė paskaitą apie tai, kaip geresnis genų raiškos supratimas gali padėti kovoti su vėžiu. Po paskaitos stikliniu liftu užkilęs į biblioteką 5 aukšte, LRT.lt jis papasakojo apie naujausių atradimų „aukštį“, vėžinių ląstelių slėpynes, optimizmą kuriant naujas kovos su vėžiu terapijas ir tiesiog „bad luck“.

– Kokią įtaką epigenetiniai mechanizmai turi vėžio vystymuisi ir smegenų veiklai? Ką žinome dabar ir ką dar turime sužinoti?

– Epigenetiniai mechanizmai yra labai svarbūs. Pradėsiu nuo smegenų veiklos. Smegenų ląstelės yra gana ypatingos, nes jos turi unikalų DNR modifikacijų spektrą. Taip pat yra ligų, kuriose yra mutavusių baltymų, kurie yra labai svarbūs epigenetiniam reguliavimui. Viena iš ligų, kurią tyriau Edinburge, yra Retto sindromas. Jis atsiranda, kai būna mutavęs baltymas MeCP-2. Liga pasireiškia protiniu atsilikimu, judėjimo, kalbos sutrikimais. Įprastai sutrikimas pastebimas mergaičių organizme, nes būna X chromosomoje.

Žmonės su šia liga išgyvena gana ilgai, bet jiems reikia priežiūros. Tai vienas iš susirgimų, kuris parodo, kad epigenetiniai mechanizmai yra svarbūs, nes baltymas, kuris susiriša su DNR modifikacijomis, jei jis yra pakitęs, atsiranda neurologinių požymių.

Vėžio atveju yra panašiai. Mes dažnai nusprendžiame, ar procesas yra svarbus, kai žiūrime į genetinius tyrimus. Vėžio atveju aptinkamos mutacijos įvairiuose baltymuose, kurie yra susiję su genų raiška ir epigenetiniu reguliavimu. Mes dirbame su tokiais baltymais, kurie modifikuoja DNR. Tai yra DNR metiltransfirazės ir optigenazės. Jos dažnai randamos kraujo vėžio atveju.

Aišku tiek, kad kai baltymų funkcija yra sutrikusi, susidaro priešvėžinė arba vėžinė stadija.

Kitas faktas, kuris byloja, kad vėžio atveju epigenetiniai mechanizmai yra svarbūs, yra pakitusi chromatino funkcija. Kai kurie svarbūs genai vėžio atveju randami su labai dideliu metilinimu. Yra vadinamosios CpG salos, kurios yra labai svarbios reguliuojant genų raišką, jos randamos metilintos. Ne CpG salose pastebima šiek tiek mažiau metilinimo.

Tie DNR metilinimo pakitimai, kurie matomi vėžio atveju, dar nėra iki galo aiškūs, ištirti. Mechanizmas, kaip jie padeda susidaryti vėžinėms ląstelėms, dar nėra iki galo žinomas. Bet tai, kad randame tuos skirtumus, rodo, kad epigenetika yra svarbi tiems procesams.

– O kodėl taip įvyksta?

– Vėžys susidaro dėl genetinių mutacijų. Vienas mutacijų šaltinis yra susijęs su aplinka. Odos vėžio rizika yra susijusi su ultravioletine saulės spinduliuote. Tie, kas nuo jos nesisaugo, patiria didesnę odos vėžio riziką.

Plaučių vėžio rizika susijusi su rūkymu. Yra aplinkos poveikiai, bet nereikia suprasti, kad rūkalius būtinai sirgs plaučių vėžiu.

Tada yra nepasisekimo „bad luck“ hipotezė. Mutacijos atsiranda, kai ląstelė dalinasi. Ji nesugeba visos DNR nukopijuoti tiksliai, kiekvieną kartą lieka klaidų, nors mechanizmai, kurie tas klaidas taiso, yra labai geri. Tikslumas DNR replikacijos yra labai aukštas, bet klaidų lieka. Kartais klaidos atsiras tokioje genomo vietoje, kur jos stimuliuos vėžio atsiradimą.

– Apie aplinkos veiksnius. Kaip jūs vertinate didėjantį tyrimų apie aplinkos taršos poveikį skaičių? Yra tyrimų, kurių išvados gana drastiškos, – oro tarša gali sukelti vėžį?

– Tų tyrimų yra daug, bet pamatyti tikras koreliacijas nėra lengva. Reikia įsigilinti į duomenis. Reikia žiūrėti, kaip tyrimai buvo atlikti. Tokie tyrimai dažnai yra riboti: turi būti apklausta didelė žmonių grupė, palyginta demografiškai, pašalinti pašaliniai veiksniai.

Kol kas patys rimčiausi tyrimai atlikti su ultravioletinės šviesos poveikiu ir rūkymo žala.

Kitos atrastos asociacijos kol kas gali būti labai diskutuotinos. Klausimų kelia mitybos įtakos tyrimai. Kai rizikos padidėjimas yra gana mažas, vieni tyrėjai atranda tą sąryšį, kiti – ne. Į tokius eksperimentus reikia žiūrėti atsargiai.

– Chromatino vaidmuo. Kas labiausiai domina mokslininkus, jus?

– Vienas iš labiausiai intriguojančių dalykų yra tas, kad iš vienos ląstelės išsivysto labai daug skirtingų audinių. Kiekvienas ląstelės tipas turi tą pačią DNR, bet ji kiekvienoje ląstelėje yra išreiškiama šiek tiek kitaip. Kitokia genų raiška lemia kitokį ląstelės fenotipą.

Mane tai labai domina. Kaip ląstelėje išspręsta genų raiškos reguliacija? Kaip sudėliota ta logika? DNR nėra plika, ji yra supakuota chromatine, o jis apriboja tas raiškos galimybes. Yra daug žingsnių, kad tam tikras genas, kuris vienoje ląstelėje yra išjungtas, kitoje jis vėl būtų įjungtas. Reikia įveikti chromatino barjerą, prieigos prie reguliacinių sekų barjerą. Man įdomu, kaip tai nusprendžiama.

Įprastai, tiriant ląsteles, negalime izoliuoti vieno mechanizmo, reikia žiūrėti plačiau, sekti, kaip vyksta bendradarbiavimas.

– O apie ką daugiausia šiuo metu diskutuojate su kolegomis? Dėl ko kyla daugiausia ginčų, išsiskiria nuomonės?

– Aš dirbu Vėžio tyrimų institute. Daug diskutuojame, kaip epigenetikos žiniomis pasinaudoti, kad pagerintume priešvėžines terapijas.

Per pastaruosius septynerius metus įvyko proveržis, nes atsirado imunoterapija. Sukurti metodai, kurie padidina vėžio matomumą mūsų imuninei sistemai, kuri sugeba sukurti atsaką.

Tyrimai parodė, kad tai veikia ypač sunkios metastatinės melanomos atvejais. Efektyvumas nėra 100 proc. Jis nėra ir 50 proc., bet žmonių išgyvenamumas padidėjo po imunoterapijos.

Su kolegomis kalbame apie tai, kaip būtų galima pasinaudoti epigenetikos žiniomis ir imunoterapija, kad būtų tas efektyvumas padidintas.

Galbūt mes galėtume panaudoti molekules, kurios veikia epigenetikos mechanizmus, ir padidinti tų genų, kurie yra matomi imuninės sistemos, raišką. Daug tyrėjų grupių pasaulyje apie tai galvoja, atliekami klinikiniai tyrimai.

– O jūs labiau optimistas ar pesimistas? Ar mums pavyks per ateinančius penkerius metus tokią terapiją patobulinti, atsisakyti gana brutalių gydymo būdų?

– 5 metai yra galbūt per trumpas laiko tarpas. Bet esu optimistas, tai bus pasiekta. Mokslas nenuspėjamas, proveržis atsirasti gali bet kada. Dar prieš 20 metų buvo manoma, kad imunoterapija yra visiškai neperspektyvus būdas gydyti vėžį. Staiga atsirado keli atradimai, kurie parodė galimybes.

Imunoterapija taip pat turi šalutinių poveikių, bet jie yra daug silpnesni nei chemoterapijos. Nemanau, kad bus vienas vaistas, kuris tiks kovoti su visais vėžiais. Greičiausiai medicina taps vis labiau personalizuota. Daug žinosime individualiai apie žmogaus vėžinį audinį.

– Jums pavyko atrasti DNR modifikaciją smegenyse. Tada tai buvo visus nustebinęs atradimas. Kaip tada jautėtės?

– Tai buvo labai netikėtas atradimas. Tiesiog buvome pastabūs, kai analizavome duomenis. Mums buvo įdomu sužinoti, kodėl tam tikrų smegenų ląstelių tipų chromatinas skiriasi.

Tai nebuvo tas „Eureka“ momentas. Tai buvo dvejojimo rezultatas. Galvojome, kad gal tai eksperimento klaida, galbūt ne iki galo viską gerai padarėme. Stebėjomės, kad per 60 metų niekas neaptiko tokių duomenų, įrodančių tą modifikaciją.

– Kokia jūsų nuomonė apie bioetikos iššūkius, susijusius tiek su genomo redagavimu, tiek su genetinės informacijos apsauga?

– Pirma, apie šias problemas reikia kuo daugiau kalbėti. Esame ant technologinio slenksčio, tie dalykai jau yra ranka pasiekiami.

Reikia dialogo su visuomene.

Aš pradėčiau ne nuo to, kad mes bandytume patobulinti žmogų, o nuo to, kad yra žinios apie tam tikrus genetinius variantus, kurie padidina riziką susirgti vėžiu. Jie yra gerai žinomi ir aprašyti. Tokių variantų redagavimas būtų prasmingas.

Diskutavau su vienu mokslininku, kuris mano, kad genetinis redagavimas nėra prasmingas. Pasak jo, daug prasmingesnė yra genetinė selekcija. Jeigu tėvai nori vaikų ir žino, jog yra kažkoks rizikos alelis ir jog nenori, kad vaikas jį paveldėtų, embrionų parinkimas galėtų būtų prasmingesnis.

Manau, kad ateityje būtent tokiai selekcijai, leidžiančiai išvengti tų rizikos faktorių, bus skiriama daugiau dėmesio. Genomo redagavimas yra sudėtingas, nes ne visada aišku, kokios bus pasekmės įvedant naujus variantus, nežinome, kaip jie paveiks baltymų funkciją. Atsparumas tam tikrai ligai turi savo kainą.

– Jei galėtumėte pasikalbėti su vėžine ląstele ir jei ji jums sakytų visą tiesą, ko pirmiausia paklaustumėte?

– Tų klausimų būtų daug. Nemandagu gal, bet pirmiausia klausčiau, kaip efektyviausiai tave nužudyti. Tiesa, turbūt kiekviena ląstelė duotų skirtingą atsakymą, todėl reiktų visų jų atsakymų visumos.